Cell∣癌细胞会策反神经？复旦大学樊嘉院士团队利用血浆蛋白质组揭示痛觉神经介导的癌症免疫逃逸新机制
2026-01-26
中科新生命
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癌症是一种全身性疾病，引发的外周血、肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymph node,TDLN)、脾脏和骨髓等部位的免疫反应对抑制癌症发生发展至关重要，这一机制已在临床中应用。现有研究发现了多种局部逃逸策略，但癌细胞如何利用远端解剖部位的组织器官逃避免疫监视仍不清楚。神经系统在器官间免疫调节中扮演关键角色。伤害感受神经元（innervating nociceptive neuron, iNN）可感知肿瘤微环境（TME）的刺激并通过局部分泌神经因子直接调控癌细胞或促进CD8⁺T细胞耗竭，进而加速肿瘤生长和转移。但伤害感受神经元是否能超越TME调控更广泛的全身性抗肿瘤免疫应答，目前尚不清楚。
2025年10月24日，复旦大学季彤、樊嘉、周俭、孙云帆、上海交通大学张陈平共同通讯在国际顶刊Cell在线发表题为“Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance”的研究论文，该研究表明癌细胞可利用器官间的神经免疫回路来逃避免疫监视。
研究材料
回顾性队列（HNSCC-cohort A）：69例头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者；
前瞻性队列（HNSCC-cohort B）：80例HNSCC患者；
小鼠肿瘤细胞及其他相关的细胞系等。
技术方法
多重免疫荧光（mIF）、CODEX成像分析、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组测序（ST-seq）、深度血液DIA定量蛋白质组、流式细胞术（FCM）和飞行时间质谱流式细胞术（CyTOF）等相关技术。
实验结果
1.HNSCC患者肿瘤中伤害感受神经元密度与TAM积累相关
对69例HNSCC回顾性队列（HNSCC队列A）的肿瘤组织进行多重免疫荧光（mIF）分析。根据神经元密度中位数，将肿瘤分为伤害感受神经元富集组和匮乏组。结果显示，肿瘤中伤害感受神经元密度与患者术前疼痛评分（NRS）呈正相关。通过CODEX技术对3例HNSCC组织进行空间分析，发现神经元富集组TAM数量显著积累。对80例HNSCC前瞻性队列（HNSCC队列B）的分析显示，神经元富集且疼痛评分高的患者血浆蛋白质组中，神经系统发育和固有免疫应答相关蛋白富集，而免疫效应应答相关蛋白减少；流式细胞术（FCM）和飞行时间质谱流式细胞术（CyTOF）分析表明，这些患者外周血中初始型和效应型CD8⁺T细胞比例降低，经典型、非经典型和过渡型单核细胞比例增加，而单核细胞是TAM的主要来源（如图1）。
图1HNSCC患者高伤害性神经元密度与TAM积聚相关
2.TAM压力下的癌细胞通过ATF4介导的SLIT2分泌激活伤害感受神经元
为探究肿瘤中TAMs与伤害感受神经元的相互作用，研究建立了三种同源小鼠舌移植瘤模型，发现TAM清除虽未影响肿瘤体积，但可均显著缓解肿瘤疼痛。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组测序（ST-seq）对HNSCC患者组织进行分析，显示TAM压力下的癌细胞可激活伤害感受神经元。进一步研究发现，TAM处理的癌细胞中ATF4富集程度最高。敲除ATF4的细胞TG神经元钙内流和轴突发生的能力受损，说明ATF4激活伤害感受神经元。体外实验表明，TAM处理可通过ATF4依赖方式增加SCC7、B16F10和MC57G细胞中SLIT2的合成和分泌，SLIT2与ATF4在癌细胞中共定位，且TAM耗竭可降低癌细胞中SLIT2表达（图2）。
图2 TAM压力下的癌细胞通过ATF4介导的SLIT2分泌激活伤害感受神经元
3. 伤害感受神经元通过CGRP重塑TDLN免疫抑制状态
为明确激活的伤害感受神经元如何影响远端器官，研究人员利用逆行病毒追踪及光遗传学技术，发现癌细胞的ATF4-SLIT2轴是TDLN支配伤害感受神经元（TDLN-iNNs）介导肿瘤生长所必需的。光遗传学刺激舌支配伤害感受神经元可增加TDLN中的CGRP水平。敲除CGRP基因或局部注射其受体拮抗剂，证实CGRP是介导TDLN免疫抑制的关键效应分子，可显著降低TDLN中CD8⁺T细胞、γδT细胞及活化树突状细胞的比例，直接调控肿瘤生长进程。TDLN的重塑由SLIT2介导的TDLN支配伤害感受神经元激活及CGRP释放驱动。CyTOF和FCM的分析结果也一致说明TDLN-iNN活性是通过调控免疫细胞促进肿瘤生长（图3）。
图3 TDLN-iNN活性通过TDLNs中的CGRP分泌促进肿瘤生长
4. 免疫抑制型TDLN通过减少CCL5分泌促进TAM变化
单细胞轨迹分析表明抑制TDLN-iNNs或敲除其CGRP编码基因促进肿瘤内M2型巨噬细胞极化。受配体分析发现，TDLN中的CCL5与肿瘤中的CCR5/CCR1是最主要的相互作用对，CC趋化因子配体5（CCL5）是调控TAM极化的关键因子。在临床HNSCC队列B中也得到类似结果，神经元富集且疼痛评分高的患者血浆CCL5水平更低；TCGA数据库分析显示，多种人类肿瘤中CCL5水平越高，患者总生存率越好。PD-L1抗体治疗可显著增强抗肿瘤疗效，与化学遗传学抑制TDLN支配伤害感受神经元联合使用时可进一步增强PD-L1抗体应答，同时缓解癌症疼痛（图4）。
图4 免疫抑制的TDLNs分泌的CCL5减少促进了TAMs的M2样极化
总结
综上所述，该研究揭示伤害感受神经元是器官间通讯的重要参与者。TDLN作为远处转移的中继站，也是ICB治疗中抗肿瘤免疫应答激活所必需的。癌细胞通过激活TDLN支配伤害感受神经元远程抑制TDLN中的抗肿瘤免疫，而抑制这些神经元可减少肿瘤生长并改善ICB应答，提示靶向TDLN的伤害感受神经支配可在不损害其免疫激活功能的前提下，阻断其协助肿瘤免疫逃逸的作用。
图5 研究模式图
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