Nat Commun | 或可告别“一刀切”减盐！阜外医院顾东风院士团队发现调控盐敏感性高血压新靶点-异戊酰肉碱
2026-01-22
中科新生命
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高盐饮食是导致全球疾病负担的首要饮食因素，尤其会升高心血管疾病的发病和死亡风险，其主要机制是通过引起血压升高。然而，人们对盐的血压反应存在个体差异，其中血压显著受盐摄入影响者被定义为“盐敏感性血压（SSBP）”。目前，影响人类SSBP的具体微生物-代谢途径仍不清楚，也尚未找到能够用于精准防治SSBP的关键代谢生物标志物。
2025年12月，国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院顾东风院士与鲁向锋教授团队在nature communications上发表题为“Gut microbiota-derived metabolite isovalerylcarnitine modulates salt sensitivity of blood pressure and incident hypertension: a multicenter dietary salt intervention trial”的文章，该研究通过多中心饮食盐干预试验，结合宏基因组和代谢组学，首次揭示肠菌代谢物异戊酰肉碱可通过调控血管功能与组织重塑，显著改善SSBP。这项研究不仅打通了“肠-代谢-血压”调控轴，更为精准预防高血压提供新靶点。
研究设计
发现队列（MetaSalt研究）：一项为期23天、纳入528人的多中心饮食盐干预试验，3天基线观察、10天低盐（3g/天）及10天高盐（18g/天）干预。根据盐摄入导致的血压变化幅度，将参与者分成盐抵抗组（SR）、中度盐敏感组（mSS）和高度盐敏感组（eSS）。通过粪便宏基因组与血浆靶向代谢组学分析，筛选SSBP相关生物标志物。
验证队列（GenSalt研究）：在另一项独立盐干预试验中，匹配113名eSS与113名SR，验证关键代谢物。
动物实验：在高盐饮食的Dahl SS大鼠中补充异戊酰肉碱，评估其对血压、血管功能及组织纤维化的影响。
前瞻性队列：基于3907人、中位随访5.5年，分析异戊酰肉碱与普遍高血压、血压状况进展和新发高血压之间的关联。
图1 本研究总体流程图
技术方法
粪便宏基因组和血浆靶向代谢组
技术路线
步骤1：发现高盐饮食重塑肠道微生物组与血浆代谢组；
步骤2：发现异戊酰肉碱是SSBP“代谢开关”；
步骤3：基于验证队列对发现队列中关键代谢物进行验证；
步骤4：基于动物模型，发现补充异戊酰肉碱可逆转高血压损伤；
步骤5：基于前瞻性队列研究异戊酰肉碱与高血压进展和新发高血压的风险关联。
研究结果
1.高盐饮食重塑肠道微生物组与血浆代谢组
通过对MetaSalt数据分析，团队发现高盐摄入显著改变了肠道微生物和血浆代谢物谱（图2）：
微生物群落失衡：低盐期与高盐期之间有85种肠道微生物和44条功能通路发生显著变化，其中79种微生物在高盐期被抑制，且多数属于厚壁菌门（Bacillota）。
代谢物整体下调：鉴定出70个盐相关代谢物，其中65个在高盐期下降，如异戊酰肉碱水平显著降低。代谢物富集的通路与微生物组数据存在重叠，主要为脂肪酸及支链氨基酸生物合成。多数代谢物与肠道微生物显著相关，经MetOrigin注释，其中52个代谢物被确定为潜在微生物源性。结果表明，肠道菌群可能介导了盐摄入引起的代谢变化。
图2 盐相关生物标志物的鉴定
2. MetaSalt研究中SSBP相关生物标志物的发现
通过构建SSBP相关的微生物-代谢物网络，研究团队发现了以异戊酰肉碱为核心的调控轴（图3）：
MetaSalt进一步研究发现，在SSBP与高盐变化方向一致的生物标志物中，包括22个与SSBP均呈负相关的物种（21个厚壁菌门），以及8个代谢物（7个负相关，1个正相关）。
网络分析：通过构建微生物-代谢物网络，异戊酰肉碱及其前体3-羟基异戊酸被确定为网络中心，该网络中几乎所有微生物均属于厚壁菌门，其中部分已知为短链脂肪酸（SCFA）生产菌。
基因功能佐证：从宏基因组数据中识别出与肉碱合成/代谢相关的基因（caiB、caiC、TC.BCT），与异戊酰肉碱及其相关菌呈一致正相关。进一步支持了微生物参与该代谢物合成的假说。
图3 肠道微生物种类、代谢物与SSBP之间的关系
3.对MetaSalt研究中盐相关和SSBP相关代谢物的验证
广泛验证：在MetaSalt研究中发现的70种盐相关代谢物中，有52种（77.61%）在GenSalt队列中得到显著复现。
关键靶点：其中，5种短链酰基肉碱在高盐干预后同样显著降低。在8种与SSBP相关的代谢物中，异戊酰肉碱与SSBP有显著的负相关关系（图4）。
图4 MetaSalt与GenSalt研究中的盐相关及SSBP相关酰基肉碱
4.基于动物模型，验证异戊酰肉碱的作用
在动物模型中验证了异戊酰肉碱的功能（图5）：
高盐饮食可降低Wistar大鼠血浆异戊酰肉碱水平，并升高血压；
补充异戊酰肉碱可提高Dahl SS大鼠血浆浓度，抑制高盐引起的血压升高；
异戊酰肉碱能改善高盐饮食导致的肠系膜动脉内皮依赖性舒张功能障碍，并通过上调eNOS表达发挥作用；
异戊酰肉碱补充可适度减少高盐饮食引起的主动脉中膜胶原蛋白沉积，并显著减轻肾脏间质纤维化；
抗生素处理降低该代谢物水平，粪菌移植可使其回升，表明其部分来源于肠道菌群。
图5 异戊酰肉碱在大鼠中的功能验证
5.异戊酰肉碱对血压进展和高血压发病的影响
最后，基于前瞻性队列，验证异戊酰肉碱在真实世界中预防高血压的效果，并评估其作为干预目标的潜力。经过中位数5.5年的随访，血浆异戊酰肉碱每升高0.08 μmol/L（1个标准差），血压状态进展风险降低14%。与水平异戊酰肉碱最低组相比，最高组人群高血压风险降低33%，血压进展风险降低31%（图6）。
图6 异戊酰肉碱对血压进展及高血压发病的影响
小结
这项研究通过队列研究和多组学技术，揭示了肠道微生物代谢物异戊酰肉碱在盐敏感性高血压中的核心保护作用，为高血压的精准营养干预提供了新靶点。未来，针对菌群-代谢轴的调控策略有望破解“盐敏感”人群的健康困境。
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