Matthias Mann教授畅谈蛋白质组学的发展与未来

Matthias Mann：我认为这是一个从研究非常简单的系统到更复杂系统的持续发展过程。当我参与电喷雾技术开发时——那是质谱方面的——它首先使我们能够观测大蛋白质，然后我们能鉴定单个蛋白质，接着是蛋白质混合物、蛋白质复合物[和]细胞器，一段时间后，甚至能分析完整的真核生物蛋白质组。这大约花了 15 年时间，然后是持续发展，我称之为指数级发展，研究系统变得越来越复杂，现在我们已能进行体内细胞类型分辨的蛋白质组分析。

Matthias Mann：是的，毫无疑问。基因组学当然因其人类基因组计划而有过辉煌时刻，并且非常成功。之后它曾一度沉寂，但后来出现了深度测序技术，对吧？这基本上至今仍在推动基因组学的一切发展。

蛋白质组学则更多是从生物化学角度发展而来。与经典生物化学相比，蛋白质组学的成果无疑远超预期，对吧？我的意思是，它比经典生物化学技术强大百万倍。所以，如果与之相比，它已取得了巨大成功。但如果将[蛋白质组学]与深度测序人员对数百万个单细胞所能做的相比，那么[它]仍然落后。所以这取决于你的视角。

Matthias Mann：纵观这几十年，我认为 25 年前鸟枪法蛋白质组学的发展是一个重大进展。你只需消化所有蛋白质，将它们分解成肽段，如今可以测量数十万条肽段，然后将它们重新组装起来。这就是我们工作的基础。

其次，质谱仪本身的能力，我认为随着时间的推移已经提高了 10 万倍，而且没有放缓的迹象。然后是整个流程：从样品制备、高效液相色谱分离、生物信息学到质谱——整个流程的能力都随着时间的推移而提升。当然，鲁迪·埃伯索尔德的数据非依赖性采集技术是一个里程碑。我们课题组和鲁迪·埃伯索尔德的课题组再次使蛋白质组学实现了定量化，这使其变得越来越强大。

蛋白质组学真正独树一帜、无可替代的重要领域是翻译后修饰。就其本质而言，深度基因测序方法无法直接检测[翻译后修饰]，而在质谱中，它很容易显现。你知道某个肽段的分子量不符合预期，这就能告诉我们修饰是什么以及它在肽段上的位置。现在，例如，这可以在非常少的样品量上，对数以万计的磷酸化位点规模进行。

Matthias Mann：达到我们目前几乎能获得一个细胞系完整蛋白质组的水平，这花费了很长时间。我的意思是，我对目前的技术水平感到非常满意，但这可以说是一段长达 20 多年的艰苦跋涉。

然后，在我们非常感兴趣的一些特定领域，挑战依然存在。血浆蛋白质组学就是一个很好的例子，这是我们正在进入的临床应用领域之一。我们和许多其他研究者都对血浆蛋白质组学感兴趣，原因是当你去看医生并进行血液检测时，大多数时候他们实际上测量的是你血液中几种蛋白质的水平。当然，理想情况是你能将所有不同的检测整合在一次血浆蛋白质组测量中。此外，你能获得所有蛋白质的水平，从而可能实现一种通用的临床检测。如果我们能做到这一点，那将彻底改变医学，因为医学中三分之一的问题是诊断的准确与否。如果我们能做到我刚才所说的，我们就能解决这个问题。所以这是多年来的一个梦想。目前仍未实现。

Matthias Mann：回首过去，我确实对技术现在达到的水平感到惊讶。即使在我最疯狂的梦想中，我也无法想象。就像我说的，这取决于你如何计算，但就某些参数而言，技术上已经进步了百万倍。这实际上与基因组学和深度测序相似。所以它们以相同的速率在进步。现在我们实际上可以在五分钟内鉴定一个细胞系中的 8000 种蛋白质，对吧？每天五百个蛋白质组。我从未想过这是可能的。

另一个我完全判断错误的领域是，甚至在大概五年前，有人问我"你们什么时候能做单细胞蛋白质组学？"——获得单个细胞的蛋白质组。我当时说，永远不可能。我的意思是，那不可能。没有足够的材料。但这确实已经实现了。现在人们可以或多或少常规地从单个细胞中获得大约 5000 种蛋白质。这里的共同主题是技术在不断前进，而我们可能低估了它，不是在短期内，而是在长期内。

但另一方面，如果你问另一个问题，无论是在基因组学还是蛋白质组学领域，如果你在2002 年或 2004 年问人们："现在有了人类基因组。向前看 25 年，你认为这将对医学产生什么影响？"他们当时肯定会说，并且也确实说过，"癌症被攻克了，我们有了所有这些药物等等"，但这些都没有发生，对吧？临床医学并没有因为基因组学或转录组学而发生很大改变。

我们正在进行的临床蛋白质组学也是如此。其影响比我或许多其他人预期的要小得多、多得多。所以技术在前行，它是指数级的，但渗透到[临床]实践的速度比我们想象的要慢得多。

Matthias Mann：是的，正如我所说，技术发展迅速，看到这一点真的很棒，而且没有放缓的迹象。我认为，我们需要将这种能力应用到实际中，将其推向临床方向以及药物发现等领域。现在有太多事情要做。我们可以在翻译后修饰方面取得很大进展，在更多条件下进行更系统的研究。

当然，像许多其他领域一样，这也是我们现在投入大量精力的方向，就是将蛋白质组学与人工智能相结合。人工智能正从两个方向或两个领域进入我们的领域。一是让我们的数据采集和数据分析解释变得更好。二是以另一种方式进入，因为在系统生物学中，也许特别是在蛋白质组学中，你总是能看到整个系统如何对一个扰动做出反应。这与既定的生物学研究模式相悖，人们通常只对自己研究的那一个蛋白质或那条非常专门的通路感兴趣。蛋白质组学和基因组学能够观察全局。但我们的大脑难以应对那种复杂性。而这正是人工智能可以帮助我们的地方。