犹素化组学服务全球首发！一文带你破局内卷，勇闯类泛素化修饰研究新赛道！

肿瘤抑制因子p53是各种关键细胞过程的中枢调控因子，其稳定性受多种翻译后修饰(如泛素化和类泛素化修饰)的调控。研究表明p53是犹素化修饰的底物，犹素化通过与MDM2介导的泛素化修饰竞争以提高p53的稳定性，从而维持p53的肿瘤抑制功能。p53犹素化下降会降低p53稳定性，进而促进细胞生长和体内肿瘤形成^[3]。 

犹素化调控p53蛋白稳定性

肿瘤转移作为恶性肿瘤标志性的病理特征，是临床治疗失败和患者死亡的首要原因。肿瘤细胞迁移是关键环节，细胞迁移的驱动力主要来源于其前沿形成的片状伪足（lamellipodia），研究表明UFM1特异性E3连接酶1（UFL1）UFL1能够在体内外催化ArpC4发生犹素化修饰，激活Arp2/3复合体促进伪足形成，从而加速肿瘤转移过程^[4]。 

尽管PD-1/PD-L1抗体对一些患者表现出持久的治疗效果，但仍有大部分患者会出现无效或耐药现象。研究发现T细胞中AMP-活化蛋白激酶（AMPK）会使 UFL1（犹素化E3 连接酶） 的 T536 发生磷酸化，导致 PD-1犹素化减少，进而破坏 PD-1 的稳定性。这种不稳定性反过来又增强了 CD8⁺ T 细胞的活化和抗肿瘤免疫力，揭示了犹素化在调控免疫检查点PD-1以及CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫中的关键作用^[5]。 

AMPK-UFL1-PD-1信号轴在肿瘤免疫调节中的分子机制模式图

另有研究表明PD-L1的犹素化通过协同其泛素化破坏PD-L1的稳定性。在人和小鼠癌细胞通过沉默UFL1或UFM1抑制PD-L1的犹素化来稳定PD-L1，从而破坏抗肿瘤免疫^[6]。

肿瘤微环境中PD-L1的犹素化和异常犹素化工作模型

NLRP3炎症小体的异常激活与多种炎症性疾病有关，包括自身免疫性疾病、癌症、代谢性疾病、心血管功能障碍、神经系统疾病和COVID-19等。研究发现，Ufm1 E3连接酶Ufl1与NLRP3相互作用并催化NLRP3的犹素化，通过NLRP3的NACHT结构域特异性结合，靶向关键赖氨酸位点阻止其自噬降解，并促进NLRP3炎症小体激活。以上表明，靶向犹素化可能是控制炎症性疾病的潜在治疗策略^[7]。 

Ufl1 介导的 NLRP3 的犹素化

巨噬细胞由干扰素-γ(IFN-γ)、脂多糖(LPS)等信号激活，其主要功能是强力杀伤病原体、清除坏死组织。研究发现犹素化对IFN-γ和脂多糖（LPS）等信号具有抑制作用。犹素化缺陷导致细胞中IFN-γ的激活增强，并且确定了犹素化途径中三种关键酶（Ufc1、Uba5 和 Ufsp2）的发挥重要作用，定义了犹素化和Ern1/Xbp1介导的内质网应激反应对促炎刺激激活巨噬细胞的反应之间的联系^[8]。 

在人类阿尔茨海默病的大脑中，犹素化修饰途径发生了显著变化。这些变化与病理性的 tau 蛋白显著相关，这意味着犹素化修饰级联反应确实可能在人类大脑中对 tau 病理起到调节作用^[9]。 

早年研究也发现 UBA5（犹素化E1激活酶）的双等位基因突变会导致严重的早发性脑病和进行性小头畸形，证明了犹素化在人脑发育中起着至关重要的作用^[10]。 

UFL1是唯一犹素化修饰E3连接酶，其缺失会促进内质网应激，抑制自噬降解，并增加活性氧，最终导致造血干细胞的死亡增加。由于UFL1主要在内质网，大多数底物在该细胞器中进行犹素化修饰，维持内质网稳态^[11] 。例如，UFBP1 的犹素化通过调节肝内质网应激缓解非酒精性脂肪肝疾病^[12]。

DNA双链断裂（DSBs）修复过程由ATM激酶调控。ATM激酶通过MRE11–RAD50–NBS1（MRN）复合体激活，MRE11在K282位点发生UFMylation，这种修饰在未受干扰的条件下对MRN复合体的形成至关重要，并且在DSB诱导的ATM最佳激活、同源重组介导的修复和基因组完整性中发挥关键作用^[13]。 

犹素化在植物领域也扮演着重要的角色。研究表明，犹素化E3连接酶Ufl1作为拟南芥在盐胁迫下ATG8的新型相互作用蛋白，对持续盐胁迫下的内质网自噬非常重要：Ufl1功能缺失的突变体表现盐敏感表型，阐明了盐胁迫下犹素化通过内质网自噬调节内质网稳态的功能^[14]。 

注：因蛋白犹素化位点赖氨酸K连接的犹素分子在经过胰酶酶切后仅余-GV残基，因此使用特异性K-GV基序抗体富集修饰肽段。