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Science（45.8）| 十年磨一剑：湘雅医院&上药所团队首次揭示熊去氧胆酸通过“肠-关节轴”有望治疗骨关节炎

2025-08-01

中科新生命

骨关节炎（OA）作为影响超 5.95 亿人的常见局部关节病，尚无疾病修饰药物，其发病机制不明及缺乏疾病修饰药物是亟待解决的临床问题。虽已知肠道菌群失调及代谢物（如胆汁酸）与 OA 相关，但调节 OA 的肠-关节轴是否存在尚不明确。

2025年4月4日，中南大学湘雅医院雷光华/曾超/魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作在《Science》（IF45.8）期刊发表题为 “Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated-gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”的研究论文。该研究创新性地揭示了"肠道菌群-胆汁酸-肠道FXR-GLP-1-关节"这一可靶向调控的信号通路。不仅为骨关节炎治疗提供了全新策略，更重要的是发现了两种极具转化价值的治疗选择：安全性良好的已上市药物熊去氧胆酸（UDCA）可通过抑制肠道FXR发挥治疗作用，同时为GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）改善骨关节炎的临床效果提供了机制层面的理论支撑。

研究材料

人（血浆、血清和粪便）、模型小鼠（血浆、粪便、肠道、关节）、肠道类器官、原代软骨细胞和C. bolteae菌株

研究步骤

步骤1：人群血浆靶向代谢组学（1868人，2个独立队列）：OA患者 GUDCA（甘氨熊去氧胆酸）含量低，与病情严重度负相关。

步骤2：菌群组学（981人）：OA患者 C. bolteae（鲍氏梭菌）丰度降低，与GUDCA正相关。

步骤3：动物实验：GUDCA/UDCA（鹅去氧胆酸）口服或 C. bolteae（鲍氏梭菌）定植 → 抑制FXR（核胆汁酸受体） → L细胞升高 → GLP-1（受体激动剂）升高→ 减轻软骨退变、骨赘形成。

步骤4：动物实验：FXR敲除或GLP-1R激动剂同样有效；GLP-1R拮抗剂阻断疗效。

步骤5：真实世界数据（5972人）：UDCA使用者膝关节置换风险下降46%。

中心思想：C. bolteae → UDCA/GUDCA ↑ → 抑制肠道FXR → L细胞增殖 ↑ → GLP-1分泌 ↑ → 激活关节GLP-1R → 抑制软骨降解 → OA缓解

图1 肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节轴

研究结果

1. 双队列研究揭示OA相关BA代谢改变以GUDCA降低为特征

通过靶向代谢组学分析了发现队列（1714人）和验证队列（154人）的血浆胆汁酸（BAs）组成。结果显示，OA患者的UDCA类胆汁酸（包括GUDCA、TUDCA（牛磺熊去氧胆酸））显著减少，且UDCA/总胆汁酸、UDCA/CDCA比值降低，而初级/次级胆汁酸（PBA/SBA）比值升高。进一步分析发现，GUDCA和TUDCA与OA呈最强负相关（P < 0.01），其水平越低，OA风险越高。此外，GUDCA、TUDCA及UDCA类总量与OA严重程度指标（KL分级、关节间隙狭窄、骨赘、疼痛评分）均呈负相关。这些结果表明，UDCA类胆汁酸（尤其是GUDCA）的减少与OA的发生和进展密切相关，提示其在OA发病中可能具有保护作用。

图2 OA患者胆汁酸代谢特征分析

2. GUDCA通过拮抗肠道FXR信号传导缓解OA进展

DMM手术诱导OA模型（小鼠膝关节内侧半月板失稳术）。口服GUDCA干预8周通过抑制肠道FXR（而非TGR5），降低其下游靶基因Fgf15/FGF19表达，从而减轻小鼠OA病理表现（改善软骨结构、减少降解标志物ADAMTS5、抑制骨赘形成）。肠道特异性FXR敲除（Fxr^ΔIE）可模拟GUDCA效应，且GUDCA在Fxr^ΔIE小鼠中失效，证实其作用依赖肠道FXR通路。

图3 GUDCA通过抑制肠道FXR信号缓解OA进展的机制验证

3. 肠道Fxr敲除通过增加GLP-1阳性肠内分泌细胞及分泌缓解OA

肠道FXR抑制（敲除或GUDCA处理）促进Lgr5⁺肠道干细胞（ISC）增殖及GLP-1⁺L细胞分化，增加血清GLP-1水平；而OA患者GLP-1降低。GLP-1通过激活关节GLP-1R发挥保护作用（OARSI评分降低），该效应可被GLP-1R拮抗剂阻断，且GLP-1R激动剂直接缓解OA。

图4 肠道FXR敲除通过增加GLP-1分泌缓解OA的机制验证

4. C.bolteae是肠道联合通讯中UDCA物种产生的关键肠道微生物

OA患者肠道菌群失调表现为C. bolteae丰度降低，而该菌与UDCA类胆汁酸（GUDCA/TUDCA）生成呈强正相关。实验证实，C. bolteae定植可促进UDCA合成，抑制肠道FXR信号（Fgf15下降），增加L细胞数量和血清GLP-1水平，从而改善软骨退变（OARSI评分下降、ACAN上升、ADAMTS5下降），完整揭示“C.bolteae→UDCA↑→FXR/GLP-1轴→关节保护”的肠-关节调控通路。

图5 C. bolteae通过促进UDCA生成调控“肠-关节轴”缓解OA的机制验证

5.UDCA是FDA批准的FXR拮抗剂，通过肠道关节轴缓解OA进展

UDCA治疗通过提升肠道GUDCA/TUDCA水平，抑制FXR信号，促进GLP-1分泌，显著改善小鼠OA病理（软骨保护、骨赘减少）。真实世界临床数据（5972人队列）进一步证实，UDCA使用者膝关节置换风险降低46%（HR=0.46），完整验证"FXR-GLP-1轴"的临床转化价值，为UDCA老药新用提供循证依据。