Cell | 高温真的会让人变胖！湘雅医院罗湘杭等团队揭秘热应激通过皮肤-下丘脑轴扰乱代谢，维生素A或是关键解药！
2026-04-29
中科新生命
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全球变暖及相关热应激（HS）与死亡率和发病率的上升、心血管和呼吸系统疾病风险的增加以及代谢功能障碍负担的加重有关。尽管急性热暴露可能暂时增加能量消耗（EE）和胰岛素敏感性，但慢性HS的长期代谢后果尚不明确。
2026 年 4 月 21 日，中南大学湘雅医院罗湘杭 / 黄燕团队联合山东省立医院赵家军团队在国际顶刊Cell发表了一篇题为“A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction”的研究论文，首次系统揭示热应激通过全新 “皮肤–下丘脑轴” 形成持久 “热记忆”，驱动内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗等代谢紊乱；并证实维生素 A 可阻断这一致病通路，在小鼠与人群中均能逆转热应激带来的代谢损伤。
组学技术
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）、染色质可及性测序（ATAC-seq）、N6-mA DNA 免疫沉淀测序（DIP-seq）、空间转录组测序、血清蛋白质组、转录组测序（RNA-seq）
技术路线
步骤1：热应激加速小鼠与人类代谢紊乱；
步骤2：下丘脑LRRC7⁺星形胶质细胞在热应激后保留持久热记忆；
步骤3：LRRC7⁺星形胶质细胞的热记忆使小鼠易患饮食诱导的代谢紊乱；
步骤4：LRRC7⁺星形胶质细胞在热应激时被皮肤来源的KLK14标记；
步骤5：ALKBH1控制LRRC7⁺星形胶质细胞中KLK14诱导的表观遗传记忆；
步骤6：LRRC7⁺星形胶质细胞抑制PVNOXT神经元-SNS回路以驱动内脏脂肪沉积；
步骤7：维生素A改善热应激暴露小鼠和人类的KLK14水平并缓解代谢紊乱；
研究结果
1. 热应激暴露加速小鼠和人类的代谢功能障碍
研究首先通过小鼠热应激模型探究热暴露是否会造成持续性代谢损伤，发现小鼠热应激后再喂高脂饮食，会出现肥胖、胰岛素抵抗、脂解下降，并且这种代谢改变具有一定的持久性，进一步通过人群队列（长沙外卖骑手前瞻性研究队列，共 342 名受试者）验证，发现高温暴露与体重、腹型肥胖、胰岛素抵抗正相关，证明热暴露可能导致人类持续性代谢功能障碍。
图1 HS暴露加速小鼠和人类的代谢功能障碍
2. 下丘脑 LRRC7⁺星形胶质细胞在热应激后保留持续性热记忆
下丘脑是体温调节与能量稳态的核心调控中枢，为探究其在热应激诱发代谢障碍中的作用，对小鼠的下丘脑细胞进行单细胞 RNA 测序，发现热应激可显著扩增下丘脑LRRC7⁺星形胶质细胞，且该细胞特异性富集在室旁核（PVN）。 ATAC‑seq发现这种细胞在热应激后开放的染色质位点富集于 GABA 突触与钙信号通路，构成稳定的表观遗传记忆，当机体经历二次热暴露时，LRRC7⁺星形胶质细胞会出现更强的表观遗传激活，在高脂饮食下引发更严重的肥胖、糖耐量异常与能量代谢紊乱。
图2 下丘脑LRRC7⁺星形胶质细胞在HS后仍保留持久的热记忆
3. LRRC7⁺星形胶质细胞的热记忆使小鼠易发生饮食诱导的代谢功能障碍
为明确 LRRC7⁺星形胶质细胞的热记忆是否直接导致后续代谢障碍，通过细胞移植、化学遗传学等功能获得与缺失实验，发现移植 LRRC7⁺星形胶质细胞移植的小鼠在高脂饮食下出现更严重的肥胖、胰岛素抵抗、能量消耗降低。而抑制 LRRC7⁺星形胶质细胞可显著缓解高脂诱导的代谢损伤，减少体重与脂肪积累，改善糖耐量与胰岛素敏感性，恢复能量消耗与脂肪利用，同时逆转脂解障碍。以上结果证实，编码在 LRRC7⁺星形胶质细胞中的热记忆可长期调控全身代谢稳态。
图3 LRRC7⁺星形胶质细胞的热记忆使小鼠易患饮食引起的代谢功能障碍
4. 热应激下皮肤来源的 KLK14 印记 LRRC7⁺星形胶质细胞
HS会引起血清蛋白质组和代谢组的显著改变，而循环因子是否参与LRRC7⁺星形胶质细胞的热记忆形成尚不明确。研究通过血清输注、蛋白质组、免疫荧光、基因敲除等实验证实，热应激可显著提高 KLK14表达，尤其是在表皮角质细胞中，其进入血液循环并穿透血脑屏障，直接作用于下丘脑 LRRC7⁺星形胶质细胞。进一步通过 pull‑down 质谱、分子对接、免疫共沉淀等实验确认，LRRC7⁺星形胶质细胞上的CHL1是 KLK14 的功能性受体。
图4 热应激下皮肤来源的 KLK14 印记 LRRC7⁺星形胶质细胞
5. ALKBH1 调控 KLK14 诱导的 LRRC7⁺星形胶质细胞表观遗传记忆
接着探讨KLK14-CHL1轴如何介导LRRC7星形胶质细胞的表观遗传热记忆。通过RNA-seq、ATAC-seq、N6-mA DIP-seq发现，KLK14 结合 CHL1 后，可显著上调星形胶质细胞中的 ALKBH1 表达；ALKBH1 作为 DNA N⁶‑mA 去甲基化酶，可移除染色质上的抑制性 N⁶‑mA 修饰，使热记忆相关基因位点持续开放，形成稳定表观遗传记忆。以上结果证明，ALKBH1 是控制 KLK14 诱导 LRRC7⁺星形胶质细胞表观遗传热记忆的关键分子。
图5 ALKBH1 调控 KLK14 诱导的 LRRC7⁺星形胶质细胞表观遗传记忆
6. LRRC7⁺星形胶质细胞抑制 PVNᴼˣᵀ神经元‑交感神经环路驱动内脏脂肪沉积
前期研究表明LRRC7星形胶质细胞可能通过调节GABA调控神经元活动。进一步研究发现LRRC7⁺星形胶质细胞通过 ALKBH1 上调 GABA 合成酶 MAOB，释放大量 GABA，特异性抑制下丘脑室旁核催产素（PVNᴼˣᵀ）神经元活性，利用逆向示踪病毒标记、空间转录组与免疫荧光进一步证实 LRRC7⁺星形胶质细胞与 PVNᴼˣᵀ神经元紧密相邻；而 PVNᴼˣᵀ神经元经交感神经直接支配内脏脂肪，控制脂解与脂肪分解。热应激活化的 LRRC7⁺细胞会减弱交感输出，使脂肪脂解受抑、去甲肾上腺素水平下降，最终促进内脏脂肪沉积。
图6 LRRC7⁺星形胶质细胞抑制 PVNᴼˣᵀ神经元‑交感神经环路驱动内脏脂肪沉积
7. 维生素 A 改善热应激小鼠与人类的 KLK14 水平并缓解代谢功能障碍
基于皮肤‑下丘脑轴在热记忆加速代谢障碍中的核心作用。皮肤单细胞测序显示，热应激会下调角质细胞的视黄酸应答通路，皮肤视黄醇水平下降，体外实验证实维生素 A 处理可显著抑制高温诱导的角质细胞产生 KLK14。通过动物实验进一步确定维生素A在体内的作用，发现热应激期间补充维生素 A，可降低血清 KLK14 水平、减少 PVN 中 LRRC7⁺星形胶质细胞扩增，提高能量消耗、改善脂肪利用与基础脂解，恢复脂解相关蛋白表达。开展临床随机对照试验，结果显示，维生素 A 可显著抑制热暴露后 KLK14 的上升。
图7 维生素A改善热应激暴露小鼠和人类的KLK14水平并缓解代谢紊乱
结论
该研究首次揭示皮肤–下丘脑轴介导热应激相关代谢紊乱：高温使皮肤分泌KLK14，在下丘脑LRRC7⁺星形胶质细胞形成表观热记忆，经ALKBH1与 GABA 抑制PVNᴼˣᵀ神经元–交感神经环路，降低脂解、促进内脏脂肪堆积。而维生素 A可抑制 KLK14、逆转损伤，为应对气候变暖相关代谢病提供新机制与干预策略。
Zhou HY, Feng X, Wen J, et al. A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction. Cell. Published online April 21, 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.03.045
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