Adv Sci | 颠覆认知！尼古丁还能抗衰老？中科院团队揭示口服尼古丁可以重塑小鼠代谢网络，对抗衰老相关的功能衰退

从小鼠8周龄开始，持续22个月在饮水中添加高剂量和低剂量尼古丁，并做行为评估。相较于其他组，低剂量组小鼠消耗的液体明显更多，且血浆中尼古丁浓度更高。高剂量组自发运动增强，焦虑样行为减少，衰老过程中运动协调能力和耐力提高，但不会显著影响与年龄相关的认知能力下降。

小鼠24个月时，高剂量组的内脏与皮下脂肪（VF/SF）比显著升高，腹腔内脏区WAT的积累增加，以及虽然慢性口服尼古丁可能改变脂肪分布模式，但它不会对老年小鼠的全身葡萄糖代谢产生不利影响。

对24个月大小鼠的多个组织进行非靶向代谢组学分析。成年后终生摄入0.2%糖精的小鼠代谢变化最小，且与水组相比，糖精组在多个器官的代谢物丰度发生了一些变化，但最显著的差异出现在血浆中，而胰腺的变化最小。

非靶向代谢组学分析显示，骨骼肌在年轻和老年小鼠的比较中显示出最多的差异代谢物，而胰腺显示出最少的差异代谢物。在肝脏、胰腺中差异代谢物趋势多一致，骨骼肌中变化趋势相反。

对低/高剂量组小鼠多器官、无定向代谢网络的复合弹簧嵌入（CoSE）布局分析发现，WAT是年龄相关代谢调节的中心枢纽，表明它在介导尼古丁的有益代谢作用中起关键作用。进行ROC曲线分析，长期低剂量组可产生9种潜在的生物标志物。相比之下，高剂量组消耗在老年小鼠中产生13个候选生物标志物。

为了进一步验证尼古丁对衰老过程中能量代谢的影响，测量NAD+和β-烟酰胺单核苷酸（NMN）的水平。高剂量组显著升高，即长期口服尼古丁摄入可调节关键的能量相关代谢产物和途径，可能支持衰老过程中的代谢弹性和运动功能。

进行通路分析，表明尼古丁处理小鼠的运动性能改善可能是能量消耗增加的基础。对高剂量组中显著改变的代谢物与多器官运动行为进行相关分析，尼古丁通过重塑代谢网络（主要通过葡萄糖和脂质相关途径）对老年小鼠的运动功能产生影响。WAT是尼古丁诱导的衰老过程中代谢重编程的中心介质。使用行为-代谢组年龄评分以量化生物衰老，相比之下，老年组表现出与年轻表型最大的差异。行为和代谢组学z分数呈现一致的方向性趋势。

为了研究在饮用水中摄入尼古丁的衰老小鼠肠道微生物群的动态、多时间点变化，进行了短时间序列表达挖掘（STEM）分析。α多样性分析显示，尼古丁处理后没有显著变化。然而主坐标分析（PCoA）显示微生物群落明显聚集，特别是在24个月大的小鼠中，这表明尼古丁暴露调节了年龄相关的变化。TEM分析发现终身尼古丁对行为和代谢组表型的抗衰老益处与保持Tyzzerella丰度和维持肠道微生物稳态有关。与尼古丁相关的微生物群Gera1和Gera2与营养吸收途径中富集的差异代谢物具有显著相关性，而Gera3与铁中毒相关的途径相关，这意味着在细胞凋亡调节中具有潜在作用，以及与Tyzzerella属相关的微生物代谢物与血浆鞘磷脂水平升高和关键器官特异性生物标志物密切相关。

分析鞘脂代谢，发现高剂量处理显著改变了鞘脂途径，血浆样品中Cer水平显著降低，SM水平显著升高，SM/Cer比值在肠道菌群、血浆和肌肉中持续升高。这一比例与BMAge评分呈显著负相关，表明它有可能成为一种与衰老相关的生物标志物。通过western blot检测了肌肉组织中关键调节酶的蛋白表达，结果表明鞘脂和NAD⁺的代谢存在协调调节。为了研究SGMS和nSMase在衰老过程中尼古丁介导的代谢调节中的功能作用，利用C2C12成肌细胞建立了h2o2诱导氧化应激的体外模型，发现代谢重编程与改善的运动表现、降低的BMAge评分、升高的NAD⁺水平和增强的能量利用相关，这反映了在年轻小鼠中观察到的表型。

对小鼠口服尼古丁，通过老年小鼠的多器官代谢组学分析和网络分析确定了与糖脂代谢和能量稳态相关的尼古丁反应途径。通过基于序列表达的纵向分析，动态肠道微生物群分析显示，尼古丁消耗保留了微生物群组成和与鞘脂通路相关的微生物衍生代谢物的改变，已知鞘脂通路调节与年龄相关的肌肉功能障碍和肌肉减少症。老龄小鼠和C2C12细胞的实验证实，尼古丁调节鞘脂的转换，特别是通过鞘磷脂合成酶和中性鞘磷脂酶，以增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的可用性和能量代谢。这些代谢适应与神经酰胺积累减少和运动功能改善相关。行为-代谢组年龄（BMAge）评分证实了尼古丁处理小鼠的生物学年轻表型。