IF 103.3！Nature大子刊力荐：抗菌肽凭什么成为抗感染治疗的 “潜力股”？

抗菌肽具有多种结构构象，对其功能至关重要。可根据结构将AMP分为四大类：线性延伸型；螺旋结构型；β-结构型；以及混合α和β-元素型。最近新增的类型包括 “环状或复杂”肽拓扑结构。线性扩展型抗菌肽在溶液中或与膜接触时缺乏固定的二级结构，它们的抗菌作用依赖于膜相互作用和孔道形成，干扰DNA复制或蛋白质合成等功能。螺旋结构具有亲水和疏水表面的两亲性。β-结构抗菌肽具有β-链元件，通常通过二硫键稳定，该结构是两亲性的，疏水残基和极性残基交替排列，便于与细菌膜相互作用。β-折叠可以是平行的、反平行的或混合的，具有抗降解稳定性。混合α-螺旋和β-链抗菌肽结合了α-螺旋的灵活性和β-链的稳定性，具有膜破坏和细胞内靶向能力，减少耐药性的产生。环状抗菌肽的特征是通过两个残基之间的共价键形成闭环结构（图1）。

抗菌肽能够与不同的分子靶点相互作用，表现出多种作用机制。这种能力通常与诱导微生物耐药性的可能性降低有关，理解这些机制的复杂性是很有必要的。公认与抗菌肽最相关的机制是膜破坏，其原理在于带负电荷的细菌细胞与带正电荷的抗菌肽之间存在表面电荷差异。此外，细菌的自发膜曲率在这种膜溶解效应中至关重要。总体而言，阳离子抗菌肽与阴离子膜分子相互作用后，可能会破坏双层的完整性，这是通过阳离子肽与革兰氏阴性菌膜中的阴离子成分（包括脂多糖（lipopolysaccharide，LPS））之间的静电相互作用来实现的。这些相互作用导致膜不稳定，产生破坏效应，最终导致细胞内容物泄漏。现已发现了几种模型来解释膜表面发生的情况（图2）。这些效应通常发生在临界饱和浓度下，这与抗菌肽的活性直接相关。

细菌可以对某些抗菌剂表现出固有抗性，并在应对环境压力时产生适应性抗性。它们可以通过染色体突变或水平基因转移获得抗性。固有抗性是特定细菌物种所固有的结构或功能特性。适应性耐药性代表了一种由环境条件引发的短暂且可逆的反应。除了固有和适应性机制外，细菌还可以通过几种策略获得并发展耐药性。比如：通过限制孔蛋白表达来限制抗菌药物进入，从而降低细胞内抗菌药物的浓度。通过基因突变或翻译后修饰来改变抗菌药物的靶分子，降低药物的疗效。最后，细菌可以通过酶降解、水解或化学修饰使抗菌药物失活。这些机制共同确保了细菌在抗菌压力下的生存，并在很大程度上加剧了临床环境中日益严峻的耐药性挑战。

由于细菌对抗菌肽存在多种耐药机制，所以它们能够通过一种称为交叉耐药的过程对多种抗菌剂产生耐药性。交叉耐药是指由于外排泵修饰等或膜共同耐药机制，对一种抗生素耐药的细菌分离株对另一种抗生素也不敏感的现象。由于选择因素的不同，不同样本来源的细菌可能遵循了不同的进化路径，这或许导致了不同的耐药模式。因此在设计治疗组合时，抗菌肽之间的交叉耐药性是一个关键考量因素。

抗菌肽的设计与优化对于提升其物理化学性质和治疗潜力至关重要。可借助算法和模型来预测和优化抗菌肽的特性（图3）。主要方法包括进化遗传算法，该算法模拟自然选择，通过迭代优化抗菌肽序列，以提高其在生理条件下的抗菌活性和稳定性。类似地，机器学习引导的遗传算法和语言模型也被用于设计效力增强的抗菌肽。另一种创新方法是SLAY（表面定位抗菌展示）平台，它能够直接在细菌表面对抗菌肽进行高通量筛选。这些方法均已成功应用于开发具有更高抗菌活性的杂合抗菌肽。 

在转化医学中，抗菌肽已成为有前景的治疗候选物——既可以作为直接作用的药物，也可以作为开发模拟其天然结构和功能的类肽的分子模板。当前处于临床试验的抗菌肽可见表1，抗菌肽正成为治疗手段中的关键组成部分，为有效且安全的干预措施带来希望。

综上所述，研究人员探讨了抗菌肽的多维结构特性及其高级构象，分析其独特的作用机制，并挖掘新的作用靶点。说明抗菌肽是有望引领现代治疗创新前沿的分子，对抗耐药病原体提供了更有效、更安全治疗方法的希望。